一、重點實驗室簡介

消化疾病癌前病變北京市重點實驗室于2011年6月經(jīng)北京市科學(xué)技術(shù)委員會批準(zhǔn)成立，依托首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，以北京市臨床醫(yī)學(xué)研究所消化疾病實驗研究中心為主體，建立并完善了消化疾病癌前病變相關(guān)的基礎(chǔ)、臨床、轉(zhuǎn)化全鏈條研究平臺，為北京市及全國消化疾病癌前病變領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)研究提供技術(shù)支撐。

經(jīng)過近9年的發(fā)展，本實驗室形成了橫跨基礎(chǔ)、臨床、轉(zhuǎn)化三個層面的研究特色，主要包括：消化道早癌分子機(jī)制及腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)研究、消化道癌前病變及早癌的內(nèi)鏡介入(微創(chuàng))臨床研究、慢性肝病肝硬化和癌變診療的臨床研究、消化內(nèi)鏡工程及人工智能輔助診療轉(zhuǎn)化研究、消化道腫瘤早診標(biāo)記物轉(zhuǎn)化研究。

實驗室設(shè)有基礎(chǔ)平臺、臨床平臺與轉(zhuǎn)化平臺，自2012年10月22號新的綜合科研平臺正式啟用以來，實驗室已建立核酸提取與純化、蛋白提取與純化、Realtime-PCR、蛋白雙向電泳、共聚焦顯微鏡、顯微切割、流式細(xì)胞術(shù)、顯微注射、Nano String雜交、毛細(xì)管電泳、病理切片掃描系統(tǒng)、二代測序、高內(nèi)涵細(xì)胞檢測等一系列科研平臺，設(shè)備優(yōu)良，技術(shù)先進(jìn)。實驗室在運(yùn)行期間圍繞各個特色研究方向開展了深入研究，在承擔(dān)國家重大科研項目、成果產(chǎn)出、人才隊伍成長和國內(nèi)外學(xué)術(shù)影響力等方面取得了一定成績。

二、人員構(gòu)成

(1)實驗室主任簡介

張澍田，博士、主任醫(yī)師、教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院執(zhí)行院長

國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)盟秘書長

科技北京百名領(lǐng)軍人才

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會常務(wù)理事、中國醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會常務(wù)理事、中國醫(yī)院協(xié)會副會長、中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會會長、世界消化內(nèi)鏡學(xué)會(WEO)學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會委員、亞太消化內(nèi)鏡學(xué)會委員、國家重點臨床專科主任、國家重點學(xué)科主任、北京市第12屆人大代表、北京市第13屆政協(xié)常委。

(2)隊伍建設(shè)和人才培養(yǎng)

目前實驗室有科研人員53人，技術(shù)人員11人，共計64人，其中正高級職稱18人，副高級職稱17人，博士生導(dǎo)師6人，碩士生導(dǎo)師15人;實驗室科研中堅力量不斷壯大，目前包括實驗室副主任在內(nèi)具有學(xué)科帶頭人14名，是實驗室創(chuàng)立之初的2倍以上。

學(xué)術(shù)研究隊伍中以中青年骨干(≤45歲)為主，博士學(xué)位的人員占75%以上，團(tuán)隊成員涉及消化內(nèi)科學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病原生物學(xué)、病理學(xué)、腫瘤學(xué)等多個學(xué)科的人才。實驗室通過引才、納才、育才，逐漸形成了一個結(jié)構(gòu)合理、敢于創(chuàng)新、具有良好團(tuán)隊協(xié)作精神的學(xué)術(shù)梯隊，為未來實驗室快速發(fā)展已貯備青年學(xué)術(shù)人才24人。實驗室同時承擔(dān)了依托單位部分研究生培養(yǎng)工作，自成立以來，實驗室共培養(yǎng)博士生27名，碩士生29名。

三、平臺簡介

(1)基礎(chǔ)實驗平臺

基礎(chǔ)實驗平臺可以支持基本的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)，病理學(xué)實驗外，近年來還建立了流式細(xì)胞技術(shù)平臺、顯微切割技術(shù)平臺、激光共聚焦系統(tǒng)平臺等高級技術(shù)平臺。

(2)臨床研究平臺

目前，臨床實驗平臺建立了消化系統(tǒng)早癌注冊登記平臺，參與國產(chǎn)消化內(nèi)窺鏡多中心系統(tǒng)評價等大型臨床研究，建立了四類消化道相關(guān)疾病隊列，收集各類標(biāo)本3萬例;目前平臺開展研究者發(fā)起的臨床研究11項、參與公司發(fā)起的臨床研究10項、承擔(dān)藥物臨床觀察項目20個，作為組長單位牽頭國際藥物觀察研究2項、牽頭國內(nèi)藥物觀察研究10項。

(3)科技轉(zhuǎn)化平臺

臨床轉(zhuǎn)化平臺積極參與國產(chǎn)內(nèi)鏡設(shè)備及一次性內(nèi)鏡設(shè)備研發(fā)的相關(guān)工作。平臺研發(fā)的人工智能消化道早癌識別系統(tǒng)優(yōu)于92%的專業(yè)內(nèi)鏡醫(yī)師，準(zhǔn)確率達(dá)82%。

三、科研項目及經(jīng)費(fèi)支撐

重點實驗室目前在研國家重點研發(fā)計劃3項，國家自然基金8項，北京市科技計劃2項，首發(fā)基金1項;近5年共承擔(dān)43個項目，到賬總經(jīng)費(fèi)2323.2萬，主要來源是國家級縱向經(jīng)費(fèi)。

四、研究成果

(1)文章發(fā)表情況

2019年度發(fā)表SCI論文24篇，年增長20%，累計影響因子83分;IF>5的SCI論文 5篇，IF>10的SCI論文2篇，中科院分區(qū)1區(qū)3篇，2區(qū)4篇。

近3年代表性論著

L Min#, S Zhu#, L Chen, X Liu, R Wei, L Zhao, Y Yang, G Kong, P Li*, S Zhang*. J Extracell Vesicles, 2019, 8(1): 1643670. (IF=11.000)

L Min, Y Zhao, S Zhang*. JAMA Surg, 2019, in press. (IF=10.668)

Y Yu, L Chen, G Zhao, H Li, Q Guo, S Zhu, P Li, L Min*, S Zhang*. Oncogene, 2020, 39: 1273–1289. (IF=6.854)

Y Zhao#, Y Yu#, H Li, Z Zhang, S Guo, S Zhu, Q Guo, P Li, L Min*, S Zhang*. Mol Oncol. 2019, 13(5): 1150-1165. (IF=5.962)

M Wang#, L Chen#, Y Chen, R Wei, Q Guo, S Zhu, S Guo, S Zhu, S Zhang*, L Min*. Mol Oncol. 2020, in press. (IF=5.962)

H Li#, Z Zhang#, L Chen, X Sun, Y Zhao, Q Guo, S Zhu, P Li, L Min*, S Zhang*. Cell Death Dis, 2019, 10 (2): 109. (IF=5.959)

Y Yu, S Zhu, P Li, L Min*, S Zhang*. Cell Death Dis, 2018, 9 (10), 961. (IF=5.959)

X Jia, L Min, S Zhu, Z Huang*, S Zhang*. FASEB J, 2018, 32 (10), 5703-5715. (IF=5.498)

(2)專利申報與授權(quán)

近三年申報專利15項，其中4項獨(dú)立獲得授權(quán)，3項與合作單位共同獲得授權(quán),其余8項處于審查階段。

(3)學(xué)術(shù)地位及影響力

近3年主持編寫國家級指南：

《中國結(jié)直腸早癌與癌前病變篩查診治共識》

《中國早期食管鱗癌與癌前病變篩查診治共識》

《中國巴瑞特食管及其腺癌的診治共識》

近3年牽頭成立國家二級學(xué)會：

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會臨床及大數(shù)據(jù)質(zhì)量管理分會

中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會消化專業(yè)委員會

中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會消化專業(yè)信息標(biāo)準(zhǔn)化委員會

中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會消化疾病診療產(chǎn)業(yè)工作委員會

五、研究方向簡介

(1)方向一：消化道早癌分子機(jī)制及腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)研究

在消化道早癌分子機(jī)制及腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)研究方面，我們在流行病學(xué)現(xiàn)場及樣本庫維護(hù)、腫瘤關(guān)鍵分子機(jī)制研究、微環(huán)境研究三個分支方向逐漸深入，取得了一系列的研究進(jìn)展。

在流行病學(xué)現(xiàn)場及樣本庫維護(hù)方面，繼續(xù)跟進(jìn)食管癌高發(fā)區(qū)河北省邯鄲市武安縣現(xiàn)場(2009年建立)和峰峰礦區(qū)現(xiàn)場(2010年建立)的胃鏡篩查，覆蓋人數(shù)達(dá)1萬余人，隨訪時間分別達(dá)到了11年和10年;此外我們也進(jìn)一步完善了食管癌高發(fā)區(qū)高危人群隊列以及食管癌前病變樣本庫，目前樣本總量達(dá)31萬余份。

在腫瘤關(guān)鍵分子機(jī)制研究方面，我們繼續(xù)深入研究ASPN、MGP、FAM175B、NONO、CDK14等一系列關(guān)鍵分子相關(guān)機(jī)制，依托這些研究進(jìn)展，2019年度發(fā)表了20余篇SCI論文，同時獲批了3項腫瘤關(guān)鍵分子機(jī)制相關(guān)的國家自然科學(xué)基金項目資助。微環(huán)境研究方向是我們近年來拓展的一個前沿方向，2019年度完善了外泌體分離、鑒定體系、組織來源CAF體外培養(yǎng)體系、結(jié)腸類器官培養(yǎng)體系以及3D基因組學(xué)分析體系，為后續(xù)進(jìn)一步深入研究早期腫瘤微環(huán)境奠定了基礎(chǔ)。

(2)方向二：消化道癌前病變及早癌的內(nèi)鏡介入(微創(chuàng))臨床研究

內(nèi)鏡介入(微創(chuàng))治療是實驗室的重點方向，積極推廣多種染色技術(shù)，國內(nèi)首先牽頭制定了消化道癌前病變、早期癌的普查篩查技術(shù)規(guī)范，建立并推廣內(nèi)鏡病理標(biāo)本規(guī)范化處理、優(yōu)化病理技術(shù)，探索和初步建立了規(guī)范化消化道癌前病變及早期癌的內(nèi)鏡治療體系。2019年度在內(nèi)鏡介入臨床研究方向，獲批了2項市科委科技計劃重點項目與1項醫(yī)管局協(xié)同中心重點專項，經(jīng)費(fèi)總額1280余萬元。

為了深入開展多中心、隨機(jī)對照研究，為早期食管癌、胃癌的規(guī)范化診治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并研究高效規(guī)范、低成本、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)，本實驗室于2017年5月正式啟動了臨床科研支撐平臺，組建了穩(wěn)定的臨床研究支撐團(tuán)隊，同時與專業(yè)的臨床研究系統(tǒng)開發(fā)公司合作完成了多個疾病的CDE架構(gòu)，經(jīng)過近3年的運(yùn)行，臨床研究平臺目前已經(jīng)有“國產(chǎn)消化內(nèi)窺鏡的臨床評價”等數(shù)十項多中心臨床研究在順利推進(jìn)，具體包括11項研究者發(fā)起的臨床研究、10項公司發(fā)起的臨床研究、20個承擔(dān)藥物臨床觀察項目、2項作為組長單位牽頭國際藥物觀察研究、10項牽頭國內(nèi)藥物觀察研究，在全國范圍內(nèi)獲得了一定的影響力與綜合聲譽(yù)。

2019年登記并隨訪胃、食管、結(jié)直腸早癌651例，隨訪率達(dá)90%。非腫瘤性疾病登記并隨訪137例，隨訪率達(dá)90%。依托平臺收集1346例各類患者的標(biāo)本共計13884份，其中凍存組織788份、糞便1964份、血漿6494份、血細(xì)胞4638份。2019年臨床研究平臺開展了10萬人的開灤隊列的預(yù)調(diào)查研究，包括胃腸鏡篩查意愿及飲食習(xí)慣等方面的隨訪調(diào)研;此外也進(jìn)一步完善了食管癌高發(fā)區(qū)高危人群隊列以及食管癌前病變樣本庫，目前樣本總量達(dá)31萬余份。

(3)方向三：慢性肝病肝硬化和癌變診療的臨床研究

在慢性肝病肝硬化及其癌變的診斷及其治療研究方向，實驗室與德國海德堡大學(xué)合作，開展了肝硬化門脈高壓癥的病理生理變化及其機(jī)制的研究，并建立以HVPG指導(dǎo)的多學(xué)科一體化的肝硬化及其并發(fā)癥綜合救治平臺，促進(jìn)肝病消化、急診、放射介入、普外、ICU等學(xué)科共同發(fā)展。探討和評價臨床防治新方法和策略。使肝硬化及其并發(fā)癥的病死率進(jìn)一步降低，生活質(zhì)量提高。主導(dǎo)或參與制定國內(nèi)肝硬化并發(fā)癥臨床診治規(guī)范或指南。針對進(jìn)展期肝纖維化、肝硬化患者肝癌早期診斷困難的關(guān)鍵問題，建立了肝癌極高危人群隊列，開展了血清學(xué)、影像學(xué)在原發(fā)性肝癌早期鑒別診斷中的臨床應(yīng)用研究，探討原發(fā)性肝癌的危險預(yù)測因素。初步建立肝癌早期鑒別診斷體系，肝癌早期診斷達(dá)到國際先進(jìn)水平，BCLC A期占68.8%，單個腫瘤占87.5%。為肝癌患者有機(jī)會進(jìn)行根治性治療提供了重要保障。研究乙肝相關(guān)終末期肝臟疾病患者代謝、病毒變異及分子免疫調(diào)節(jié)變化，及臨床干預(yù)方法(藥物、消化內(nèi)鏡)。初步建立肝硬化患者藥物-內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)-外科治療的適宜指標(biāo)和方法選擇。

(4)方向四：消化內(nèi)鏡工程及人工智能輔助診療轉(zhuǎn)化研究

以國家消化中心及其兩個核心單位為支點，形成了我國最大的消化內(nèi)鏡測試平臺，年均內(nèi)鏡檢查155,953例，內(nèi)鏡治療11,485余例;而基于這一大規(guī)模的內(nèi)鏡病例數(shù)據(jù)，我們在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域工程研發(fā)與科學(xué)轉(zhuǎn)化上做了大量的探索性工作。在科技部“十三五”國家重點研發(fā)計劃——數(shù)字診療裝備研發(fā)專項中，作為牽頭單位承擔(dān)課題1項，同時以承擔(dān)單位參與課題4項，通過醫(yī)企合作，在消化內(nèi)鏡研發(fā)、推廣有著豐富的經(jīng)驗積累，2019年度各項任務(wù)均平穩(wěn)推進(jìn)，圓滿完成預(yù)期目標(biāo)。

我們利用依托單位內(nèi)鏡中心電子數(shù)據(jù)庫的10萬余例內(nèi)鏡圖片、病理結(jié)果及臨床資料等相關(guān)回顧性數(shù)據(jù)，經(jīng)過數(shù)據(jù)洗脫、篩選、內(nèi)鏡專家“背靠背”人工標(biāo)注等處理，建立了針對“慢性萎縮性胃炎”和“食管、胃、結(jié)直腸惡性腫瘤”四種目標(biāo)病變的訓(xùn)練及測試數(shù)據(jù)庫，囊括了數(shù)萬張病理活檢結(jié)果確證有“萎縮”改變的“慢性萎縮性胃炎”數(shù)據(jù)分庫、“食管癌”“胃癌”“結(jié)直腸癌”內(nèi)鏡數(shù)據(jù)分庫;進(jìn)一步對深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNNs)中的ZF和VGG16兩種模型應(yīng)用ImageNet中的相關(guān)素材進(jìn)行優(yōu)化，以適應(yīng)后續(xù)圖像的識別任務(wù)，開發(fā)了能夠獨(dú)立實時識別內(nèi)鏡下消化道早癌與萎縮性胃炎的人工智能系統(tǒng);經(jīng)過一年多時間的完善與提升，研發(fā)的人工智能系統(tǒng)已在最易漏診的胃癌中進(jìn)行測試，以超快的速度、90%以上的準(zhǔn)確性，引起社會媒體的廣泛關(guān)注，2019年度申報國家發(fā)明專利5項。

(5)方向五：消化道腫瘤早診標(biāo)記物轉(zhuǎn)化研究

在消化道腫瘤早診標(biāo)記物轉(zhuǎn)化研究方面，已經(jīng)完成了較為深厚的工作積累，前期通過對消化道腫瘤基因表達(dá)譜分析以及轉(zhuǎn)錄因子富集分析等工作，已分別建立了相對健全的各類消化道腫瘤特征性基因Panel及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并從中篩選找到了ASPN、FAM175B、MGP、CDK14等一系列潛在標(biāo)記物，首次揭示了分泌蛋白ASPN與MGP在細(xì)胞內(nèi)部的功能及作用機(jī)制，明確了其作為腫瘤標(biāo)記物的檢測意義，揭示了FAM175B非P53依賴的抑癌功能，相關(guān)工作發(fā)表在分子腫瘤領(lǐng)域國際權(quán)威期刊MolOncol、MolTher-Oncolytics上，受到廣泛關(guān)注;這些工作也均具有一定的轉(zhuǎn)化潛力，相關(guān)專利也正在申報過程中。

2019年我們進(jìn)一步推進(jìn)了在液體活檢領(lǐng)域的產(chǎn)研合作，與恩澤康泰的外泌體合作項目，對照MISEV2018指南建立了規(guī)范化外泌體研究體系，探索并不斷優(yōu)化了UC方法提取外泌體的效率，積累了豐富的外泌體RNA研究經(jīng)驗，在世界上首次完成基于早期結(jié)腸癌血漿外泌體miRNA譜的繪制，論文發(fā)表在外泌體領(lǐng)域權(quán)威期刊JEV上，影響因子11分，相關(guān)成果已申報發(fā)明專利1項;此外依托國家中心已有的成熟研究成果推廣網(wǎng)絡(luò)，已在四類不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中建立了應(yīng)用基地，確保項目研發(fā)的成果能夠得到快速推廣。