2022年6月，我院張澍田教授團隊與美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院Wael El-Rifai教授團隊合作在國際頂尖期刊GUT上發(fā)表題為“Activation of NOTCH signalling via DLL1 is mediated by APE1-redox-dependent NF-κB activation in oesophageal adenocarcinoma”的論文。該研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流環(huán)境誘導APE1蛋白的表達上調(diào)，并通過其氧化還原功能序貫式激活
NF-κB/DLL1/NOTCH信號轉(zhuǎn)導軸，從而促進了腫瘤干細胞樣特性的產(chǎn)生和維持。此外，高表達DLL1配體的食管腺癌患者往往預后效果不佳。我院消化中心陳蕾博士為本論文第一作者，我院院長、消化疾病專家張澍田教授與邁阿密大學米勒醫(yī)學院Wael El-Rifai教授為共同通訊作者。

在全球范圍內(nèi)，食管癌是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因。這其中，食管腺癌不僅是歐洲和西方國家最主要的組織病理學類型，在我國的發(fā)病率也逐年上升。由于食管腺癌的發(fā)病機制復雜，至今仍缺乏有效治療手段，患者的5年生存率低于20%。因此，探索全新的分子機制、尋找特異的治療靶點、研發(fā)安全高效的新藥物迫在眉睫。

張澍田教授與Wael El-Rifai教授課題組長期、穩(wěn)定開展科研合作，共同致力于深入挖掘食管和胃腫瘤的發(fā)病機制。其中，慢性胃食管反流病作為食管腺癌發(fā)生的主要危險因素，可誘發(fā)巴雷特食管，并促進其向食管腺癌的進展。盡管既往有報道在巴雷特食管和食管腺癌中NOTCH 信號被激活，但其在胃食管反流環(huán)境下活化的具體機制仍未可知。本研究首先通過對食管腺癌相關(guān)公共數(shù)據(jù)庫的分析證實了NOTCH信號通路的各主要組分在食管腺癌中的廣泛激活。隨后，在體外構(gòu)建的2D細胞模型和3D類器官模型中發(fā)現(xiàn)，胃食管反流環(huán)境可誘導NOTCH1受體水解、切割、活化，并促進上述活性片段NICD在細胞核內(nèi)聚集，從而上調(diào)下游靶基因的表達；進一步研究顯示DLL1是啟動NOTCH1活化的主要效應配體。而針對上游機制的研究結(jié)果顯示，胃食管反流環(huán)境上調(diào)APE1蛋白（該蛋白可通過與眾多氧化還原依賴的轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄）表達水平，誘導上皮炎癥反應和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活化，后者通過與DLL1配體啟動子區(qū)域的直接結(jié)合調(diào)控DLL1表達；APE1的氧化還原功能對激活NF-κB-NOTCH信號軸至關(guān)重要。最后，研究者們在L2-IL1?轉(zhuǎn)基因小鼠模型的胃食管交界處組織和食管腺癌患者的組織微陣列中均檢測到APE1和DLL1的共同高表達，進一步在體內(nèi)驗證了APE1/NF-κB/DLL1/
NOTCH1鏈式調(diào)控關(guān)系。

本文研究結(jié)果將氧化還原平衡（APE1）、炎癥（NF-κB）及胚胎發(fā)育 (NOTCH)巧妙地聯(lián)系起來，創(chuàng)新整合為一條食管腺癌特有的促癌信號通路，揭示了慢性胃食管反流病誘發(fā)食管腺癌的新機制，并提示開發(fā)針對NOTCH或APE1的氧化還原功能的新型靶向藥物可能具有廣闊的臨床應用前景。  （宣傳中心）