中心公告
《胃腸病學(xué)》前沿速遞——第7期：CDH11是治療CD腸狹窄的潛在靶點(diǎn)
引言
《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology)是美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterology Association，AGA)的官方雜志，是國(guó)際消化病學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊，提供了胃腸病學(xué)基礎(chǔ)和臨床研究的最新和權(quán)威報(bào)道。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院是國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和消化健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托單位，是AGA在中國(guó)唯一官方指定授權(quán)發(fā)布《胃腸病學(xué)》雜志翻譯的單位。
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第7期
CDH11是治療CD腸狹窄的潛在靶點(diǎn)
狹窄性克羅恩病單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示成纖維細(xì)胞異質(zhì)性和細(xì)胞間相互作用
背景與目的：
成纖維細(xì)胞在克羅恩病(CD)的腸狹窄形成中起關(guān)鍵作用，但仍需要系統(tǒng)水平的研究來發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。研究者分析了CD的全層組織，通過構(gòu)建首個(gè)腸道狹窄的單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNAseq)圖譜來揭示成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性和功能，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了治療靶點(diǎn)。
方法：
研究者對(duì)13例CD患者的新鮮全層切除標(biāo)本進(jìn)行了scRNAseq，其中包括無炎癥、有炎癥無狹窄和狹窄的腸段以及7例非CD的正常腸段。每個(gè)腸段被分為粘膜/粘膜下層或固有肌層，并分別分析了共99個(gè)組織樣本和409,001個(gè)細(xì)胞。研究者通過組織、分離的腸細(xì)胞、NanoString nCounter技術(shù)、二代測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)和動(dòng)物模型驗(yàn)證了cadherin-11 (CDH11)在CD狹窄中的作用和潛在治療價(jià)值。
結(jié)果：
綜合數(shù)據(jù)集揭示了狹窄性CD中成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性，大多數(shù)狹窄特征性改變發(fā)生在粘膜/粘膜下層，而不是固有肌層。細(xì)胞-細(xì)胞相互作用模型顯示CXCL14+以及MMP/WNT5A+成纖維細(xì)胞在CD狹窄中發(fā)揮信號(hào)中心的作用。CDH11是一種成纖維細(xì)胞間粘附分子，其在狹窄CD組織和成纖維細(xì)胞中廣泛表達(dá)并上調(diào)，研究者通過NanoString nCounter、RNA測(cè)序、組織靶標(biāo)表達(dá)、體外功能獲得和功能喪失實(shí)驗(yàn)、蛋白質(zhì)組學(xué)，以及在試驗(yàn)性結(jié)腸炎模型中進(jìn)行基因敲除和抗體介導(dǎo)的CDH11阻斷實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CDH11的促纖維化功能。
結(jié)論：
全層腸scRNAseq圖譜揭示了以前未被識(shí)別的成纖維細(xì)胞異質(zhì)性及其在CD狹窄中的作用，并驗(yàn)證了CDH11是CD纖維化潛在的治療靶點(diǎn)。這些結(jié)果為更好地了解CD狹窄的形成和開發(fā)潛在的治療手段提供了新的依據(jù)。
圖1. 文章的圖形摘要
研究者說
腸纖維化導(dǎo)致腸狹窄是CD的一個(gè)主要并發(fā)癥，也是CD患者需要手術(shù)治療的主要原因。傳統(tǒng)的抗炎治療只能在一定程度上減少腸狹窄的發(fā)生，目前尚無特異性治療腸纖維化或腸狹窄的藥物。如何治療腸狹窄是CD研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究分析了來自20名患者的409,001個(gè)腸細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，構(gòu)建了第一個(gè)全層CD的scRNAseq圖譜，創(chuàng)新性地提供了關(guān)于上皮、免疫和基質(zhì)成分的信息，并能夠表征不同腸段和組織層次的細(xì)胞類型的特異性差異。
研究表明，無炎癥、炎癥和狹窄腸段在細(xì)胞類型和轉(zhuǎn)錄水平上的主要差異存在于粘膜和粘膜下層。成纖維細(xì)胞是CD中的主要信號(hào)發(fā)送中心。在CD中發(fā)現(xiàn)了豐富的MMP/WNT5A+成纖維細(xì)胞，這種細(xì)胞類型只在上皮層/固有層中表達(dá)，而在固有肌層部分中不表達(dá)。這種成纖維細(xì)胞類型與來自抗TNF治療耐藥的UC患者粘膜的炎性成纖維細(xì)胞(IL13RA2/IL11+)相匹配，推測(cè)MMP/WNT5A+成纖維細(xì)胞的存在與抗TNF耐藥相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)一個(gè)共表達(dá)PDGFRA或ADAMDEC1的CXCL14+成纖維細(xì)胞群體在CD腸狹窄中表現(xiàn)出最明顯的轉(zhuǎn)錄變化。CXCL14+成纖維細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生增加有關(guān)，并且CXCL14本身具有促纖維化特性。ADAMDEC1在結(jié)腸炎期間成纖維細(xì)胞對(duì)組織重塑和愈合的反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，而PDGFRA+成纖維細(xì)胞顯示增生表型，是膠原蛋白的主要來源。
CDH11+細(xì)胞在CD纖維化組織中更常見，并與纖維化相關(guān)基因的表達(dá)顯著相關(guān)。針對(duì)細(xì)胞而言，CDH11在MMP/WNT5A+炎癥成纖維細(xì)胞中上調(diào)。通過蛋白質(zhì)組學(xué)和二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)CDH11在體外廣泛的促纖維化作用以及影響鞘氨醇和FAK信號(hào)傳導(dǎo)的潛在機(jī)制。CDH11的靶向藥物或基因敲除在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中減少了腸道纖維化，且長(zhǎng)期給藥沒有任何不良反應(yīng)。
本研究通過建立非炎癥、炎癥和狹窄的CD腸段的詳細(xì)單細(xì)胞圖譜，表征了粘膜和粘膜下層特定間充質(zhì)細(xì)胞亞群的強(qiáng)促纖維化活性，并發(fā)現(xiàn)CDH11是廣泛表達(dá)的對(duì)ECM產(chǎn)生具有重要作用的細(xì)胞表面分子。揭示了CD狹窄新的細(xì)胞和分子機(jī)制，CDH11是狹窄性CD發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素和潛在治療靶點(diǎn)。
延伸閱讀
譯者簡(jiǎn)介
譯者：朱敏
醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科住院醫(yī)師。在國(guó)際、國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文10余篇，多次在APDW等國(guó)際國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議做匯報(bào)交流。研究方向：消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及炎癥性腸病。
審核：施海韻
醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師，副教授，青年博導(dǎo)。北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)腸道疾病專業(yè)副召集人，北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)青年論壇副召集人。入選北京市優(yōu)秀青年人才、北京市科技新星計(jì)劃等多項(xiàng)人才計(jì)劃。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、首都臨床特色應(yīng)用研究等多項(xiàng)科研課題。在國(guó)際、國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30余篇，多次在DDW、APDW等國(guó)際國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議做匯報(bào)交流并獲青年研究者獎(jiǎng)。主要研究方向：炎癥性腸病、結(jié)直腸腫瘤與腸道微生態(tài)。
總審核：張澍田
主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院院長(zhǎng)，消化健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)協(xié)同研究創(chuàng)新聯(lián)盟秘書長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)第三、四屆副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)第七屆主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)第九屆副主任委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)第六屆主任委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)第十屆主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)第四、五屆會(huì)長(zhǎng)，亞太消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)第六、七屆委員，世界華人消化醫(yī)師協(xié)會(huì)第一屆會(huì)長(zhǎng)，中華消化內(nèi)鏡雜志主編，中華消化雜志副主編，中華醫(yī)學(xué)雜志(英文版)副主編。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化中心簡(jiǎn)介
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化中心以食管、胃腸及肝膽胰腺疾病的內(nèi)鏡介入(微微創(chuàng))診斷與治療為特色，國(guó)內(nèi)領(lǐng)先、國(guó)際知名。是消化健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家重點(diǎn)臨床專科、北京市消化疾病中心，是首都醫(yī)科大學(xué)消化健康學(xué)院掛靠單位。由消化一、二、三科、消化內(nèi)鏡中心(全球20家最卓越之一)和消化實(shí)驗(yàn)室組成，共有醫(yī)生88人、科研人員12人、科研輔助人員15人、護(hù)士94人。西城院區(qū)位于首都核心區(qū)(前門南、天壇西)，通州院區(qū)位于北京城市副中心，順義院區(qū)位于首都機(jī)場(chǎng)附近的后沙峪。
