肝病中心門診常遇到藥物性肝損傷的患者，其中有些患者的肝功能指標顯著異常，升高至正常值的數(shù)十倍，甚至進展為肝功能衰竭。也有一部分患者則因藥物性肝損傷遷延不愈，逐漸演變?yōu)槁愿窝住?span id="ssmywky" class="Key_Box" onmouseover="pop_upLayerByUrl_Load(this,'/PartialView/_BaseDisease/_AjaxGet/6')" onmouseout="pop_upLayerByUrl_Hide(this)">肝硬化，乃至肝癌，對患者的生命健康構(gòu)成了嚴重威脅。7月28日是第14個“世界肝炎日”，在“世界肝炎日”來臨之際，讓我們關(guān)注肝臟健康，聚焦于藥物性肝損傷這一不容忽視的問題。什么藥物容易引起藥物性肝損傷？出現(xiàn)藥物性肝損傷會有什么癥狀？如果已經(jīng)出現(xiàn)了藥物性肝損傷，該如何治療?請聽我院肝病中心主任醫(yī)師趙新顏、主治醫(yī)師武麗娜進行科普。

什么是藥物性肝損傷？

藥物性肝損傷是指由化學藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導致的肝損傷。所以說可以導致肝損傷的藥物非常廣泛，不是單單特指口服藥物。

可導致肝損傷的藥物至少1000種，由于原發(fā)疾病的流行病學狀況、處方和用藥習慣、人群異質(zhì)性等不同，各國或各地區(qū)導致肝損傷的藥物存在差異。在歐美國家，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（如阿莫西林—克拉維酸鉀等）、草藥和膳食補充劑（HDS）等是最常見的致藥物性肝損傷（DILI）的原因。在亞洲，傳統(tǒng)中藥（TCM）、抗結(jié)核藥物、抗感染藥物等是最主要病因。我國引起肝損傷的最常見藥物包括傳統(tǒng)中藥/草藥和膳食補充劑（TCM/HDS）、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等。

什么樣的人容易得藥物性肝損傷？

藥物性肝損傷的風險其實是兩方面的，一方面是藥物本身是不是具有肝損傷的副作用，另一方面，患者個體的特性也有一些關(guān)系。

1、年齡：年齡并非是所有藥物引起藥物性肝損傷的一般風險因素，但可能與特定藥物有關(guān)。例如，高齡可增加異煙肼、阿莫西林—克拉維酸鉀、呋喃妥因等藥物引起肝損傷的風險。

2、性別：目前尚無充分的證據(jù)表明女性對所有藥物引起藥物性肝損傷的風險更高。但女性對某些特定藥物的易感性更高，如米諾環(huán)素和呋喃妥英誘導的自身免疫性肝炎（AIH）。

3、酒精（乙醇）和妊娠：目前無證據(jù)表明長期飲酒是全因藥物性肝損傷的風險因素。但大量飲酒可增加特定藥物（如對乙酰氨基酚（APAP）、異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷）的藥物性肝損傷風險。由于很少用藥，孕婦發(fā)生藥物性肝損傷整體少見，四環(huán)素是目前已知的唯一可增加妊娠期藥物性肝損傷風險的藥物。

4、伴隨疾病：伴隨疾病增加藥物性肝損傷風險的整體證據(jù)有限。現(xiàn)有證據(jù)并不支持糖尿病和肥胖會增加全因藥物性肝損傷的易感性，但可能會增加某些特定藥物的藥物性肝損傷風險，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相關(guān)的脂肪性肝病。

藥物性肝損傷本身不遺傳，但個體對藥物的反應(yīng)可能與遺傳因素有關(guān)。藥物性肝損傷的遺傳易感性涉及藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性，可能是藥物性肝損傷的重要決定因素。

慢性肝病患者是否更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷？

隨著非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球高發(fā)病率以及我國龐大的乙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝病基礎(chǔ)人群，慢性肝病基礎(chǔ)上的急性藥物性肝損傷事件并不少見。美國約10% 的藥物性肝損傷患者伴隨基礎(chǔ)肝病，而我國則高達23%。盡管有研究提示，合并的慢性乙型和/或丙型肝炎可能增加獲得性免疫缺陷綜合征患者接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）或結(jié)核病患者接受抗結(jié)核治療的藥物性肝損傷風險，但研究中存在諸多混雜因素，無法區(qū)分肝損傷的真正病因。同樣，一些研究者認為，非酒精性脂肪性肝病可能會增加全因藥物性肝損傷的風險，但在包括非酒精性脂肪性肝病的慢性肝病人群中，他汀類藥物的藥物性肝損傷風險并未增加。因此，目前尚無充分證據(jù)表明，伴隨的基礎(chǔ)肝病可增加全因藥物性肝損傷的風險。

一些藥物在這一群體中的肝毒性風險增加，可能與特定的藥物或基礎(chǔ)肝病導致的肝臟功能受損有關(guān)，尤其是后者。如在Child分級（對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準）B級和C級肝硬化失代償患者中，用于治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑和用于治療PBC 的奧貝膽酸的肝毒性顯著增加。失代償期肝硬化可能會影響藥物的肝臟代謝以及發(fā)生急性肝損傷后的肝細胞再生，在此基礎(chǔ)上發(fā)生急性藥物性肝損傷事件后重癥化或需更長時間恢復的風險增大，現(xiàn)有的一些證據(jù)支持此觀點。因此，對于已有證據(jù)表明伴隨的基礎(chǔ)肝病很可能會增加藥物性肝損傷風險的藥物，尤其是肝硬化失代償期患者，在處方相關(guān)藥物時應(yīng)極其謹慎，充分評估可能的獲益/ 風險后做出決策。

得了藥物性肝損傷有什么癥狀？

藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。急性起病的肝細胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和/ 或鞏膜黃染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀。膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)。進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（ALF/SALF）者則可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關(guān)癥狀。特殊表型患者，可呈現(xiàn)各自不同的臨床表現(xiàn)，如藥物超敏反應(yīng)綜合征患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等肝外癥狀。

如何治療藥物性肝損傷

首先要及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，是針對肝損傷病因的最主要措施，也是藥物性肝損傷的最基本治療原則。絕大多數(shù)急性藥物性肝損傷患者在及時停藥后肝損傷可自行改善甚至痊愈，少數(shù)患者可能出現(xiàn)重癥化或慢性化進展，需結(jié)合其他治療方案。除給予必要的對癥支持治療外應(yīng)結(jié)合目前的循證醫(yī)學證據(jù)，合理選擇保肝治療藥物。

藥物性肝損傷能治好嗎？

多數(shù)急性藥物性肝損傷患者在停用可疑藥物后的6 個月內(nèi)肝損傷可恢復正常，預后良好。然而，少數(shù)患者可出現(xiàn)病情重癥化或惡化，進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（ALF/SALF）需接受肝移植治療，甚至導致死亡等致死性不良臨床結(jié)局。約10% 符合海氏法則的案例可進展為急性肝衰竭，這已得到至少2 個大型隊列研究的驗證。由于研究設(shè)計、研究方法、研究人群等的不同，各國報道的致死性不良臨床結(jié)局的患者比例各異。臨床上有一些預測模型、終末期肝病模型評分等可能有助于預測藥物性肝損傷患者的6 個月死亡風險。此外，部分患者在急性藥物性肝損傷事件后可呈現(xiàn)慢性化表現(xiàn)，最終轉(zhuǎn)化為慢性肝損傷，成為其臨床結(jié)局。

藥物性肝損傷治好后，還會再復發(fā)嗎？

答案是：會的！藥物性肝損傷里面有一個名詞叫做再激發(fā)，再激發(fā)陽性被定義為暴露后再次引起肝損傷，且ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶) > 3×ULN(正常值上限)。實踐中，多數(shù)的再激發(fā)事件是無意的或認為藥物對原發(fā)疾病的治療至關(guān)重要。再激發(fā)陽性是疑似藥物性肝損傷事件中因果關(guān)系的最有力證據(jù)，有助于明確診斷，但是，再激發(fā)具有潛在的嚴重后果，可能會導致快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭，尤其是首次的藥物暴露已導致嚴重肝損傷。應(yīng)避免患者再次使用相同的可疑藥物，尤其是非必要的藥物。

如何預防藥物性肝損傷？

在抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥等高風險藥物治療中，預防性應(yīng)用肝損傷治療藥物減少藥物性肝損傷發(fā)生的證據(jù)尚不充分，因此，不建議常規(guī)對每個患者預防性用藥。但對于有藥物和宿主等高風險因素的人群，如首次暴露后曾導致了肝損傷、伴有基礎(chǔ)肝病或使用有明確證據(jù)會導致藥物性肝損傷的藥物等，應(yīng)在綜合評估藥物性肝損傷發(fā)生風險的基礎(chǔ)上，有選擇地考慮預防性用藥，應(yīng)盡可能選擇曾開展過較大樣本量預防性研究和具有較好藥物經(jīng)濟學證據(jù)的藥物。

（肝病中心  趙新顏、武麗娜）