近日，我院普外中心張忠濤教授、姚宏偉教授研究團隊，在國際頂級醫(yī)學期刊Cell子刊Med雜志（JCR及中科院一區(qū)，2024年影響因子IF=12.8），發(fā)表了題為Gut microbiome model predicts response to neoadjuvant immunotherapy plus chemoradiotherapy in rectal cancer的原創(chuàng)性研究論文。該研究基于張忠濤教授、姚宏偉教授發(fā)起的一項多中心臨床研究，2024年3月已發(fā)表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志。基于此我們進一步研究了腸道菌群作為新輔助放化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療療效中的作用，為找尋新興的“生物標志物”作鋪墊，也有望為更多的直腸癌患者提前預知新輔助治療療效提供可能。我院楊正陽醫(yī)師為論文第一作者，馬靜馨為共同第一作者，姚宏偉教授和張忠濤教授（末位通訊）為論文共同通訊作者。我院為本文的第一作者和通訊作者單位。

結直腸癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一。約70%的直腸癌患者初診時即為局部進展期，對于局部進展期直腸癌，國內(nèi)外指南均推薦進行新輔助放化療+外科手術作為標準的治療方案。近年來，免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤治療中逐漸成為新的熱點。基于北京友誼醫(yī)院前期開展的多中心臨床研究顯示，在經(jīng)過新輔助聯(lián)合免疫治療后有40%的患者可獲得病理完全緩解（pCR），即經(jīng)手術后的病理檢查直腸腫瘤全部退縮消失，這種新療法可將pCR率提升至原有的3倍左右，大幅降低了直腸癌患者的手術后局部復發(fā)風險，并有可能延長患者的生存時間。然而，pCR只有在外科根治性手術后方可確定，而識別對新輔助治療敏感的患者并為潛在的pCR患者選擇等待-觀察等策略，進一步為患者保留直腸并提升生活質(zhì)量非常重要。

然而，由于疾病的復雜性，藥物的特殊性以及患者對于應答的異質(zhì)性，臨床完全緩解率的預測非常具有挑戰(zhàn)性。目前常用的方法有核磁評估，結腸鏡檢，直腸指診等，但是這些方法都有其局限性和不確定性，因此，尋求合適的準確的“標志物”至關重要。腸道菌群作為人體的“第二大腦”，在人類疾病和癌癥治療中發(fā)揮重要的作用。腸道菌群的豐度和多樣性等是決定疾病預后的重要生物標志物，它們通常產(chǎn)生代謝物來影響調(diào)節(jié)免疫抑制劑的治療效果，調(diào)節(jié)抗腫瘤治療應答。基于上述理論, 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院普外中心張忠濤教授、姚宏偉教授研究團隊設計了“基于腸道菌群預測新輔助放化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療療效”的探索性研究方案。

患者在入組研究后的第1-5周接受長程放療（50 Gy/25 f），在1-9周接收3周期的卡培他濱口服藥化療（850–1000 mg/m2），在2、5、8周分別接受替雷利珠單抗（200 mg）靜脈注射治療，在11-17周之間完成直腸癌根治手術治療并對手術標本開展詳細的病理學檢查。每例患者從篩選入組到達到主要研究終點歷時約6個月的時間，后續(xù)所有患者會繼續(xù)跟蹤隨訪3-5年，以獲得長期生存的結果數(shù)據(jù)。經(jīng)篩選符合入組條件的患者將收集新輔助治療前，第三周期新輔助治療前以及手術前的糞便標本。該研究最終入組了33名患者。

團隊探索了新輔助放化療聯(lián)合免疫治療腸道菌群的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)易促進結直腸癌進展的擬桿菌富集在治療前，有益的微生物如雙歧桿菌和真桿菌富集在治療后的糞便菌群中。通過LEfSe分析，七層級30個差異物種被識別，脆弱擬桿菌和消化性鏈球菌富集在基線菌群，這些菌已被多次報道與結直腸癌關聯(lián)。乳酸桿菌和經(jīng)黏液真桿菌屬富集在治療后菌群中，經(jīng)黏液真桿菌作為毛螺菌科的一個屬，對緩解炎癥性疾病和代謝疾病有重要貢獻，其被報道在結直腸癌患者黏膜樣本中水平降低，能夠上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞和增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生從而表現(xiàn)出抗腫瘤特性。為了探究新輔助治療期間微生物群落的分布情況，根據(jù)前組和后組的相對豐度進行了微生物網(wǎng)絡互作分析，團隊發(fā)現(xiàn)治療后網(wǎng)絡核心性和中介性均高于治療前，兩組內(nèi)細菌之間相關性大多為正相關，表明在微觀生態(tài)中，組內(nèi)微生物是合作而不是競爭關系。同時團隊捕捉了有無療效患者基線腸道菌群的差異，腸道核心菌——毛螺氏菌等富集在長程新輔助放化療聯(lián)合免疫治療良好的患者中，擬桿菌、變形菌、卟啉單胞菌等出現(xiàn)在治療無療效的患者中。通過Netshift分析發(fā)現(xiàn)，隸屬于厚壁菌門的愛格氏菌屬，瘤胃球菌富集在有療效患者的基線菌群中，其中，愛格氏菌曾被報道可以獨立產(chǎn)生抗氧化、抗腫瘤特性的代謝物質(zhì)雌馬酚，起到預防癌癥的作用。而單形擬桿菌、糞便擬桿菌和杜雷擬桿菌富集在無療效患者的基線菌群中，它們都屬于擬桿菌門，與結直腸癌的誘發(fā)密切相關。

最終本文基于種層級建立了預測療效模型，在測試集中可達到98.8%的效能；在外部結直腸癌、代謝性黑色素瘤和非小細胞型肺癌驗證集中可分別達到83.3%、78.1%和77.8%的效能，進一步證明了該模型在不同癌種的穩(wěn)定性和適用性。上述結果為進一步推動腸道菌群預測新輔助放化療聯(lián)合免疫治療療效提供了基礎，旨在為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌（腫瘤距肛緣≤10cm）患者選擇最合適的治療方案，減少治療的總費用，提升醫(yī)療資源的利用率，指導臨床醫(yī)生為局部晚期直腸癌患者提供個體化的“精準醫(yī)學”治療。但該研究也有一定的局限性，由于治療方式及患者的特殊性導致入組標本量較少，在我們后續(xù)的二期研究中，我們將進一步擴大標本量以期得到更精準的結果。

我院張忠濤教授、姚宏偉教授研究團隊自2020年開始關注并發(fā)起新輔助放化療聯(lián)合免疫治療中低位直腸癌的系列研究，本研究也是目前國際上報道的第一個探究中低位直腸癌免疫治療聯(lián)合同步新輔助放化療的多中心臨床研究。目前該研究團隊已經(jīng)開展及正在開展的研究項目有5項（國際臨床研究clinicaltrials.gov注冊號：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌（腫瘤距肛緣≤10cm）患者提供最合適的治療方案，達到降低局部復發(fā)率，延長患者生存期，保留肛門、保留直腸甚至于免于外科手術的目的，減少治療的總費用，提升醫(yī)療資源的利用率。

國家科技支撐計劃課題（2015BAI13B09），國家自然科學基金（82202884），北京市醫(yī)院管理中心臨床醫(yī)學發(fā)展專項經(jīng)費（ZLRK202302），中國老年醫(yī)學與老年醫(yī)學學會，首都醫(yī)科大學結直腸腫瘤臨床診療與研究中心基金項目（1192070313），首都醫(yī)科大學臨床專科學院（系）培養(yǎng)基金（CCMU2022ZKYXY008）的資助。  （宣傳中心）