近日，我院普外中心張忠濤教授、楊盈赤教授研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine雜志（JCR及中科院一區(qū)，2024年影響因子IF=58.7），發(fā)表了題為Neoadjuvant Chemoradiation with or without PD1 Blockade for Locally Advanced Rectal Cancer: a Multi-center, Open-label, Randomized, Phase 2 trial的原創(chuàng)性研究論文。基于前期多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及幾項(xiàng)針對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌(LARC)的新輔助放療加免疫抑制劑（ICI）的單臂試驗(yàn)結(jié)果，張忠濤教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)這項(xiàng)多中心的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)闡明這種新型聯(lián)合療法在LARC患者中的治療時(shí)機(jī)、安全性和有效性，為更多的直腸癌患者的新輔助治療提供更好更新更安全的治療方案。我院楊盈赤教授為論文第一作者，龐凱和高加勒為共同第一作者，姚宏偉教授為論文共同通訊作者，張忠濤教授為論文主要通訊作者（末位通訊）。我院為本文的第一作者和通訊作者單位。

在中國(guó)，大約三分之二新診斷的直腸癌病例是局部進(jìn)展期，目前的臨床指南建議在根治性手術(shù)前進(jìn)行新輔助治療。無(wú)論是完全新輔助治療還是新輔助放化療都能達(dá)到一定的接近完全或完全緩解率，為患者提供了保留括約肌手術(shù)甚至免手術(shù)監(jiān)測(cè)計(jì)劃的寶貴選擇。近年來(lái)，新輔助免疫治療已被證明能夠誘導(dǎo)顯著的腫瘤消退。在31例失配修復(fù)缺陷的LARC中，新輔助單藥抗pd -1治療甚至取得了驚人的100%的臨床完全緩解率(12/12)。但在冷腫瘤中，如錯(cuò)配修復(fù)穩(wěn)定型的結(jié)直腸癌，單獨(dú)的免疫治療不能帶來(lái)明顯的腫瘤消退。

然而大約93%的LARC病例是錯(cuò)配修復(fù)穩(wěn)定型，阻礙了免疫治療的應(yīng)用。因此，世界范圍內(nèi)的腫瘤學(xué)家開(kāi)始利用現(xiàn)有的治療方案，將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，從而為免疫治療的腫瘤微環(huán)境做好準(zhǔn)備，使免疫治療的效果最大化。在此背景下，基礎(chǔ)研究表明放療可顯著增強(qiáng)ICI的抗腫瘤作用。考慮到目前中低度LARC患者新輔助放療的必要性，將ICI加入放療進(jìn)行臨床試驗(yàn)是可行且方便的。在這方面，幾項(xiàng)單臂試驗(yàn)報(bào)告了令人鼓舞的病理緩解（pCR）率，從23%到40%到50%不等，具有可接受的安全性。這些探索性試驗(yàn)一致將pCR作為主要終點(diǎn)，因?yàn)樗c直腸癌的總生存率有很強(qiáng)的相關(guān)性。基于以上研究結(jié)果, 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外中心張忠濤教授、楊盈赤教授研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了“闡明局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療聯(lián)合或不聯(lián)合PD1阻斷的安全性及有效性”的一項(xiàng)II 期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

納入的患者被隨機(jī)分配接受放化療聯(lián)合同期PD1阻斷（實(shí)驗(yàn)組A）或序貫PD1阻斷（實(shí)驗(yàn)組B）或單純放化療（對(duì)照組）作為新輔助治療，隨后進(jìn)行根治性手術(shù)。具體治療方案包括放療總劑量45~50.4Gy，分25~28次，同時(shí)口服卡培他濱片，劑量825 mg/m2，每日2次，每周5次，共沿著5周，實(shí)驗(yàn)組A、B兩組均加用PD1阻斷劑（替雷利珠單抗200mg ivgtt，3個(gè)周期，間隔3周）。值得注意的是，實(shí)驗(yàn)組A在放療開(kāi)始后一周給予第一劑替雷利珠單抗，實(shí)驗(yàn)組B在放療結(jié)束后兩周給予第一劑替雷利珠單抗。實(shí)驗(yàn)組A、B于放療結(jié)束后8-12周行手術(shù)治療，對(duì)照組于放療結(jié)束后6-12周行手術(shù)治療（LAR，APR，taTME等）由外科醫(yī)生決定。手術(shù)標(biāo)本由病理學(xué)家按照其他小組描述的方案進(jìn)行處理、檢查并根據(jù)AJCC4-tier系統(tǒng)對(duì)新輔助治療的腫瘤消退進(jìn)行分級(jí)。本研究在北京市8個(gè)結(jié)直腸癌治療中心共納入186例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組A 63例，實(shí)驗(yàn)組B 61例，對(duì)照組62例。

這項(xiàng)II期隨機(jī)試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別與對(duì)照組進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)組B pCR率顯著優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組A的pCR率也比對(duì)照組高，但差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究證實(shí)了，在新輔助長(zhǎng)療程放化療后序貫添加PD1阻滯劑可以提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的pCR率。此外，從實(shí)驗(yàn)組A和實(shí)驗(yàn)組B的結(jié)果上看，包括客觀緩解、R0切除、保留括約肌、直腸病變的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0在內(nèi)的所有五項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于對(duì)照組。但在主要病理反應(yīng)方面，實(shí)驗(yàn)組A優(yōu)于對(duì)照組，而實(shí)驗(yàn)組B則和對(duì)照組無(wú)差異。同時(shí)，對(duì)安全性相關(guān)終點(diǎn)的分析表明，在新輔助治療相關(guān)不良事件、手術(shù)并發(fā)癥和疾病進(jìn)展方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的發(fā)生率差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩個(gè)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃具有良好的安全性。

這是全球首個(gè)闡明放化療加ICI治療直腸癌的有效性和安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果將進(jìn)一步推動(dòng)新輔助放化療聯(lián)合免疫治療方案的實(shí)施，將為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌（腫瘤距肛緣≤10cm）患者選擇最合適的治療方案，減少治療的總費(fèi)用，提升醫(yī)療資源的利用率，指導(dǎo)臨床醫(yī)生為局部晚期直腸癌患者提供個(gè)體化的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”治療。

我院張忠濤教授、楊盈赤教授、姚宏偉教授研究團(tuán)隊(duì)自2020年開(kāi)始關(guān)注并發(fā)起新輔助放化療聯(lián)合免疫治療中低位直腸癌的系列研究。目前該研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)展及正在開(kāi)展的研究項(xiàng)目有5項(xiàng)（國(guó)際臨床研究clinicaltrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌（腫瘤距肛緣≤10cm）患者提供最合適的治療方案，達(dá)到降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存期，保留肛門、保留直腸甚至于免于外科手術(shù)的目的，減少治療的總費(fèi)用，提升醫(yī)療資源的利用率。

本試驗(yàn)由國(guó)家關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)計(jì)劃（2015 BAI13B09）、北京市李桓英醫(yī)學(xué)基金會(huì)、北京市博士后研究基金會(huì)（2023-ZZ-038）、BeiGene，Ltd.支持資助。

張忠濤，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任我院黨委常委、副院長(zhǎng)，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任、普外中心專家，首都醫(yī)科大學(xué)普通外科學(xué)系主任，首都醫(yī)科大學(xué)結(jié)直腸腫瘤臨床診療及研究中心主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)副主任委員兼結(jié)直腸外科學(xué)組組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)外科裝備分會(huì)會(huì)長(zhǎng)等。主要研究方向?yàn)槲?chuàng)結(jié)直腸外科、減重代謝手術(shù)以及相關(guān)并發(fā)癥，消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制及診療新技術(shù)。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)等多項(xiàng)課題。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)系列期刊《國(guó)際外科學(xué)雜志》主編，Chinese Medical Journal和《中華外科雜志》副主編。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國(guó)際知名期刊發(fā)表多篇成果。獲衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科帶頭人等稱號(hào)。

楊盈赤，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任我院普外中心教授、胃腸外科副主任、醫(yī)患辦主任，美國(guó)結(jié)直腸外科學(xué)會(huì)會(huì)員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)腹腔鏡及內(nèi)鏡外科學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社中華結(jié)直腸外科學(xué)院學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、《中華外科雜志》通訊編委、《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》通訊編委等。主要研究方向?yàn)槲?chuàng)胃腸外科的臨床與轉(zhuǎn)化研究、消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制及診療新技術(shù)。以第一作者或通訊作者在JAMA Surg等國(guó)際知名期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論著。主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、首都發(fā)展基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)國(guó)家級(jí)及省部級(jí)課題。獲北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科骨干等稱號(hào)。

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