結(jié)直腸癌在全球腫瘤疾病中的發(fā)病率位居第三，死亡人數(shù)位列第二。在中國，新確診的直腸癌病例里，局部進(jìn)展期直腸癌約占三分之二。目前臨床指南建議在根治性手術(shù)之前進(jìn)行新輔助治療，不過，在接受新輔助放化療的患者中，約90%未能達(dá)到完全緩解。近年來，多項(xiàng)腫瘤治療研究表明，免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑治療可促使腫瘤消退，但結(jié)直腸癌患者對PD-1治療的響應(yīng)率低于10%。開發(fā)新型且響應(yīng)率高的PD-1治療方案，將給眾多結(jié)直腸癌患者帶來極大的福祉。

我院普外中心張忠濤教授、姚宏偉教授、楊盈赤教授團(tuán)隊(duì)聚焦結(jié)直腸癌新型免疫療法研究，對新輔助放化療與PD-1免疫治療相結(jié)合的全新方案進(jìn)行臨床效果驗(yàn)證，有望成為臨床指南的依據(jù)，進(jìn)而在全球推廣，造福結(jié)直腸癌患者。

自2020年起，針對中低位進(jìn)展期直腸癌免疫治療效果不佳的問題，張忠濤教授團(tuán)隊(duì)開展了探索性的I期單中心前瞻性隊(duì)列研究。11例接受新輔助放化療聯(lián)合PD-1治療患者，其病理緩解率達(dá)54.5%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)長程同步放化療后的病理緩解率（10%~30%)，同時也高于目前直腸癌新輔助治療中應(yīng)用免疫治療的相關(guān)研究。此外，新療法的安全性得到有效保證，為后續(xù)更大樣本的高水平研究奠定了基礎(chǔ)。 研究結(jié)果2022年發(fā)表在《中國實(shí)用外科》雜志。隨后研究團(tuán)隊(duì)在充分文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，提出了臨床放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用的研究設(shè)想。其團(tuán)隊(duì)將該設(shè)想發(fā)表于British Journal of Surgery后便被編輯遴選為當(dāng)期的“Editor’s choice”文章。

基于探索性研究中新輔助放化療聯(lián)合免疫治療所展現(xiàn)出的優(yōu)異臨床效果，張忠濤教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了多中心II期臨床研究。在進(jìn)一步揭示新方案臨床效果與安全性的同時，對腸道菌群的動態(tài)變化以及局部免疫微環(huán)境的改變進(jìn)行了探索。研究發(fā)現(xiàn)，治療前的糞便中富集可促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的擬桿菌，而治療后的糞便菌群中則富集了雙歧桿菌和真桿菌等益生菌，接受這種新療法治療后的患者，其腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活化存在明顯改變。研究結(jié)果發(fā)表在Med（2024，IF: 12.8）和Signal Transduction and Targeted Therapy（2024，IF：39.3）

在前期充分的論證與積累的基礎(chǔ)上，自2022年起，張忠濤教授發(fā)起了針對該療法最大規(guī)模的II期、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照臨床研究。結(jié)合團(tuán)隊(duì)前期的初步探索結(jié)果，設(shè)計(jì)了代號為Polar star的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評估在可切除直腸癌的新輔助放化療中加入ICI的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)方案發(fā)表于BMJ Open雜志。

研究方案及初步研究結(jié)果亦受到ESMO 及ASCO兩大國際腫瘤學(xué)會議的關(guān)注，并以摘要形式發(fā)表于兩大會議。

2025年初，在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine雜志發(fā)表了該研究的研究結(jié)果，題為Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial的研究論文（Nature Medicine，2025，IF: 58.7）。該研究全面評估了早中期直腸癌術(shù)前放化療加用PD1抑制劑的療效和安全性，這對新型免疫療法從研究走向臨床應(yīng)用具有重要意義。

本研究共納入186例局部進(jìn)展期直腸癌患者，將其隨機(jī)分組，分別接受放化療聯(lián)合同期PD-1阻斷（實(shí)驗(yàn)組A）、序貫PD-1阻斷（實(shí)驗(yàn)組B）或單純放化療（對照組）作為新輔助治療，之后再進(jìn)行根治性手術(shù)。具體治療方案包括放療總劑量45~50.4Gy，同時口服卡培他濱片，實(shí)驗(yàn)組A、B兩組均加用PD-1阻斷劑（替雷利珠單抗200mg ivgtt）。需注意，實(shí)驗(yàn)組A在放療開始后一周給予第一劑替雷利珠單抗，實(shí)驗(yàn)組B在放療結(jié)束兩周后給予第一劑替雷利珠單抗。實(shí)驗(yàn)組A、B在放療結(jié)束后8-12周行手術(shù)治療，對照組在放療結(jié)束后6-12周行手術(shù)治療。手術(shù)標(biāo)本由病理學(xué)家處理與檢查，并根據(jù)AJCC 4-tier系統(tǒng)對新輔助治療后的腫瘤消退情況進(jìn)行分級。

本研究證實(shí)，新輔助長療程放化療后序貫添加PD-1抑制劑，可顯著提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的pCR率。此外，在客觀緩解、R0切除、保留括約肌、直腸病變的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0這五項(xiàng)指標(biāo)上，實(shí)驗(yàn)組A與實(shí)驗(yàn)組B均較對照組更具優(yōu)勢。在主要病理反應(yīng)方面，實(shí)驗(yàn)組A優(yōu)于對照組，而實(shí)驗(yàn)組B則與對照組無差異。同時，對安全性相關(guān)終點(diǎn)的分析表明，在新輔助治療相關(guān)不良事件、手術(shù)并發(fā)癥和疾病進(jìn)展方面，實(shí)驗(yàn)組與對照組之間的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明兩種新型治療方案安全性良好。

本研究是目前國際上第一個闡明了長程放療與PD1抑制劑在可切除直腸癌中協(xié)同作用的多中心、隨機(jī)對照臨床研究。該研究前期準(zhǔn)備充分、設(shè)計(jì)實(shí)施縝密，旨在為直腸癌患者，尤其是中低位直腸癌患者探索最合適的治療方案，以達(dá)到降低局部復(fù)發(fā)率，延長患者生存期，保留肛門、保留直腸甚至免于外科手術(shù)的目的。因此，除腫瘤學(xué)結(jié)果外，團(tuán)隊(duì)還關(guān)注了這種新的術(shù)前治療方案對手術(shù)本身的影響。在開展臨床研究的同時，團(tuán)隊(duì)還在放免聯(lián)合的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域進(jìn)行深入探索。團(tuán)隊(duì)龐凱博士在小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)滅菌劑量γ射線輻照后的自體腫瘤細(xì)胞或可作為安全而高效的免疫原參與制備個體化腫瘤疫苗，具有潛在的轉(zhuǎn)化價值。

除了上述研究之外，目前該研究團(tuán)隊(duì)正在開展的后續(xù)研究項(xiàng)目還有3項(xiàng)（國際臨床研究clinicaltrials.gov注冊號：NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987）。至此，經(jīng)過5年的集中攻關(guān)與探索，張忠濤教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果有助于為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌患者選擇最為合適的治療方案，降低治療的總體費(fèi)用，提高醫(yī)療資源的利用率，指導(dǎo)臨床醫(yī)生為局部晚期直腸癌患者提供個體化的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”治療。未來，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)圍繞該新型療法，探討術(shù)前治療方案對手術(shù)本身的影響、新療法的人群差異以及免疫學(xué)機(jī)制，揭示新療法和結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的重要機(jī)制，為進(jìn)一步提高聯(lián)合治療效果、造福更廣范圍患者提供有力支持。

本系列研究得到了國家關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)計(jì)劃（2015BAI13B09）、國家自然科學(xué)基金（82202884）、北京市醫(yī)院管理中心臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)（ZLRK202302）、首都醫(yī)科大學(xué)結(jié)直腸腫瘤臨床診療與研究中心基金（1192070313）、北京市李桓英醫(yī)學(xué)基金和北京市博士后研究基金（2023-ZZ-038）等的支持。

通訊作者介紹

張忠濤，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任我院黨委常委、副院長，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任、普外中心專家，首都醫(yī)科大學(xué)普通外科學(xué)系主任，首都醫(yī)科大學(xué)結(jié)直腸腫瘤臨床診療及研究中心主任，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會副主任委員兼結(jié)直腸外科學(xué)組組長，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會副會長，中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會外科裝備分會會長等。主要研究方向?yàn)槲?chuàng)結(jié)直腸外科、減重代謝手術(shù)以及相關(guān)并發(fā)癥，消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制及診療新技術(shù)。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)等多項(xiàng)課題。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會系列期刊《國際外科學(xué)雜志》主編，Chinese Medical Journal和《中華外科雜志》副主編。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發(fā)表多篇成果。獲衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科帶頭人等稱號。

姚宏偉，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任我院普外中心教授，胃腸外科主任，首都醫(yī)科大學(xué)結(jié)直腸腫瘤臨床診療及研究中心副主任。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸外科學(xué)組委員兼秘書，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤分會常委兼TaTME專業(yè)委員會主任委員。致力于胃腸腫瘤的外科手術(shù)學(xué)、腫瘤學(xué)以及功能學(xué)研究。以第一或通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy， Gastroenterology，Biomaterials,International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發(fā)表多篇原創(chuàng)性研究成果。曾被新疆維吾爾自治區(qū)黨委和人民政府評為“優(yōu)秀援疆干部”，榮立個人二等功。

楊盈赤，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任我院普外中心教授、胃腸外科副主任、醫(yī)患辦主任，美國結(jié)直腸外科學(xué)會會員、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會腹腔鏡及內(nèi)鏡外科學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會雜志社中華結(jié)直腸外科學(xué)院學(xué)術(shù)委員會委員、《中華外科雜志》通訊編委、《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》通訊編委等。主要研究方向?yàn)槲?chuàng)胃腸外科的臨床與轉(zhuǎn)化研究、消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制及診療新技術(shù)。以第一作者或通訊作者在JAMA Surg等國際知名期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論著。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、首都發(fā)展基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)國家級及省部級課題。獲北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科骨干等稱號。

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