近日，一項(xiàng)由我院藥學(xué)部、北京市臨床藥學(xué)研究所鄢丹團(tuán)隊(duì)與內(nèi)分泌科袁明霞團(tuán)隊(duì)共同完成的“臨床-基礎(chǔ)”研究 “Microbial succinate promotes the response to metformin by upregulating secretory immunoglobulin a in intestinal immunity”，在線(xiàn)發(fā)表在國(guó)際腸道微生態(tài)領(lǐng)域著名期刊Gut Microbes（IF 12.2）。該研究關(guān)注二甲雙胍臨床療效存在人群差異現(xiàn)象，特別是針對(duì)臨床上超過(guò)30%的2型糖尿病患者人群對(duì)二甲雙胍治療響應(yīng)欠佳甚至無(wú)效的嚴(yán)峻問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)從腸道微生物介導(dǎo)的腸道免疫角度，揭示了二甲雙胍臨床療效應(yīng)答差異背后的生物學(xué)機(jī)制。

二甲雙胍作為2型糖尿病的一線(xiàn)首選治療藥物，在國(guó)內(nèi)外糖尿病防治指南中占有重要地位。然而，源于臨床真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示，部分患者人群對(duì)二甲雙胍的降糖效果并不理想，甚至無(wú)效。在這項(xiàng)研究中，研究人員利用糞菌移植技術(shù)成功構(gòu)建了人源化小鼠模型，重現(xiàn)了臨床上二甲雙胍療效差異的表型；發(fā)現(xiàn)了包括多形擬桿菌在內(nèi)的腸道差異菌和分泌型免疫球蛋白A（SIgA）是影響二甲雙胍臨床療效的關(guān)鍵因子，其水平受到腸道微生物及其代謝物的調(diào)節(jié)；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充腸道代謝物琥珀酸succinate，可以顯著上調(diào)SIgA水平，降低炎癥水平和胰島素抵抗，從而逆轉(zhuǎn)二甲雙胍臨床療效欠佳或無(wú)應(yīng)答的現(xiàn)象。

該項(xiàng)工作融合了“臨床-基礎(chǔ)”研究，以腸道微生態(tài)免疫視角切入，揭示了二甲雙胍臨床療效應(yīng)答差異背后的生物學(xué)機(jī)制，為提高二甲雙胍臨床合理用藥水平、優(yōu)化糖尿病給藥方案、增進(jìn)藥物臨床療效，以及基于SIgA調(diào)節(jié)導(dǎo)向的降糖關(guān)鍵靶點(diǎn)闡釋和先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)提供了新的研究思路與重要線(xiàn)索。

我院藥劑科張穎、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室王愛(ài)婷是該論文的共同第一作者，我院藥學(xué)部、北京市臨床藥學(xué)研究所鄢丹和內(nèi)分泌科袁明霞是該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（82130112）、國(guó)家中醫(yī)藥管理局高水平中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科（zyyzdxk-2023003）、青年北京學(xué)者項(xiàng)目（2022-051）等資助，以及消化健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家中西醫(yī)協(xié)同“旗艦”醫(yī)院試點(diǎn)單位、北京友誼醫(yī)院方法學(xué)平臺(tái)等支持。（宣傳中心）