2021年1月，我院張棟教授與張忠濤教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表題為“CD4 derived double negative T cells prevent the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis”的論文。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，過繼轉(zhuǎn)移體外誘導(dǎo)的雙陰性T細(xì)胞能有效地抑制肝臟和內(nèi)臟脂肪的Th17和促炎型巨噬細(xì)胞，有效地緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝炎。我院副研究員孫廣永為第一作者，張棟教授和張忠濤教授為共同通訊作者。

　　非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，全球發(fā)病率高達(dá)25%。其中非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 是同時(shí)具有肝細(xì)胞損傷以及炎癥的肝臟脂肪變性的現(xiàn)象，可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，是終末期肝病和肝移植的最主要原因之一。由于NASH 發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，國際上至今仍缺乏有效藥物用于NASH的治療。因此，針對NAFLD/NASH的新藥物或治療技術(shù)的研發(fā)迫在眉睫。

　　張棟教授課題組長期致力于雙陰性T細(xì)胞的研究，最早發(fā)現(xiàn)了雙陰性T細(xì)胞的來源、抗原識(shí)別及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制(2007年Blood、2011年Diabetologia和2019年Nat Commun)，并建立了雙陰性T細(xì)胞的體外擴(kuò)增轉(zhuǎn)化技術(shù)。炎癥免疫因素在NASH發(fā)生和進(jìn)展中扮演了重要的角色，但雙陰性T細(xì)胞能否抑制肝內(nèi)炎癥免疫細(xì)胞激發(fā)的過度炎癥反應(yīng)進(jìn)而防治NASH，目前尚不清楚。團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種小鼠NASH模型，并在不同時(shí)間點(diǎn)過繼輸注體外誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的雙陰性T細(xì)胞。結(jié)果顯示，單次過繼輸注雙陰性T細(xì)胞即能有效抑制飲食導(dǎo)致的小鼠體重增加，明顯降低小鼠的空腹血糖，抑制肝臟炎癥及纖維化、改善肝功能。進(jìn)一步研究顯示，外源性雙陰性T細(xì)胞可以定向遷移到NASH小鼠炎癥最明顯的肝臟和內(nèi)臟脂肪組織，一方面抑制局部的Th17細(xì)胞，另一方面選擇性地抑制促炎性M1型巨噬細(xì)胞、而不影響抑炎性M2型巨噬細(xì)胞，顯示出雙陰性T細(xì)胞對特定免疫細(xì)胞亞群的選擇性抑制效應(yīng)。機(jī)制上，M2型巨噬細(xì)胞可分泌IL-10上調(diào)雙陰性T細(xì)胞的NKG2A表達(dá)，且其本身高表達(dá)NKG2A的配體Qa-1b，二者結(jié)合后可激活雙陰性T細(xì)胞的抑制性信號(hào)，導(dǎo)致雙陰性T細(xì)胞針對M2型巨噬細(xì)胞的殺傷功能受到明顯抑制;而促炎性M1型巨噬細(xì)胞不能影響雙陰性T細(xì)胞的NKG2A表達(dá)，不能抑制雙陰性T細(xì)胞針對其的殺傷作用，從而解釋了雙陰性T細(xì)胞對M1型巨噬細(xì)胞的選擇性抑制現(xiàn)象。

　　上述結(jié)果不但揭示了雙陰性T細(xì)胞新的免疫調(diào)控機(jī)制、擴(kuò)展了肝臟免疫的內(nèi)容，也為飲食誘導(dǎo)的肥胖、2型糖尿病和NASH提供了一種潛在的全新的細(xì)胞治療技術(shù)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

　　該研究得到國家自然科學(xué)基金(81870399, 81970503)和北京市自然科學(xué)基金(7172060, 7192046)資助。(科技處)