今天是第17個國際罕見病日，罕見病是指發(fā)病率極低的疾病，又被稱為“孤兒病”。罕見病雖然發(fā)病率極低，但離我們并不遙遠，約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發(fā)病，兒童是罕見病患者的主要群體。今天，我院耳鼻咽喉頭頸外科中心主任醫(yī)師劉玉和、兒科主任醫(yī)師丁瑛雪和大家聊聊關(guān)于罕見病的健康知識，圍繞以聽力損失為特征的罕見病“Noonan（努南）綜合征”，為大家詳細介紹罕見病的篩查、診斷、治療與預(yù)防。

什么是罕見病？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，罕見病的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?.65‰-1‰。但世界各國對于罕見疾病的定義各不相同，目前中國對罕見病的定義為新生兒發(fā)病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數(shù)少于14萬的疾病。

大多數(shù)罕見病都是遺傳慢性疾病，據(jù)歐洲罕見病組織估計，至少有80%的罕見病受遺傳因素的影響，其他罕見病的病因主要是由于感染和過敏性反應(yīng)，或者機體退化和增生。

罕見病的發(fā)病率低，病種繁多，迄今已命名的罕見病多達7000多種。目前我國罕見病仍沿用2018年五部委聯(lián)合公布的《第一批罕見病目錄》，共收錄121種罕見病。可按照代謝異常、尿素循環(huán)代謝異常、其他代謝異常、心肺功能失調(diào)、消化系統(tǒng)失調(diào)、泌尿系統(tǒng)失調(diào)、腦部或神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮膚病變、肌肉病變、骨頭病變、結(jié)締組織病變、造血功能異常、免疫疾病、內(nèi)分泌疾病、不正常細胞增生、外觀異常等系統(tǒng)進行分類。

罕見病臨床診斷及早期篩查

不管是普通民眾，還是醫(yī)務(wù)人員，對罕見病的認知都很不足，這就讓臨床診斷的時效性和準(zhǔn)確性存在較大困難。在臨床工作中，罕見病常常難以確診。目前國內(nèi)罕見病的診斷周期5-30年，誤診率高達65.6%，即使在接受治療的罕見病患者中，規(guī)范治療的概率也只有25％。臨床上通常經(jīng)過病史和體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查以及基因測序技術(shù)等方法診斷罕見病。

罕見病的預(yù)防

由于80%的罕見病都是遺傳疾病，因此孕前檢查、遺傳學(xué)檢查及新生兒篩檢對于預(yù)防罕見病就顯得尤為重要。

孕前：男女雙方結(jié)婚或懷孕前應(yīng)該進行健康檢查。

孕中：針對一般產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)異常或已知具有家族遺傳病史的產(chǎn)婦，在懷孕期14至18周內(nèi)進行產(chǎn)前遺傳診斷。

新生兒疾病篩查：新生兒疾病篩查是指在新生兒期對嚴重危害新生兒健康的先天性、遺傳性疾病施行專項檢查，能夠?qū)币姴崿F(xiàn)早期篩查、早期診斷和治療。新生兒出生滿48小時或授乳滿24小時后，采腳跟血進行先天性代謝異常疾病新生兒篩檢，一些罕見病如果能早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，可以避免造成患者身心障礙或發(fā)育遲緩等后果。全國新生兒疾病篩查病種包括先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥等新生兒遺傳代謝病和聽力障礙。

具有聽力損失特征的罕見病Noonan綜合征

什么是Noonan綜合征？Noonan綜合征的臨床表現(xiàn)有哪些？

新生兒聽力篩查是早期發(fā)現(xiàn)Noonan綜合征患兒的重要方法。Noonan綜合征是一種具有一系列特征性癥狀和多重異常的綜合征，也是一種發(fā)病率很低的罕見病。大部分病例是常染色體顯性遺傳，也有少量病例為常染色體隱性遺傳。臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)的異常，常見的包括心臟、骨骼、泌尿、消化及內(nèi)分泌等，部分患兒還表現(xiàn)出聽力損失的特征。患兒往往表現(xiàn)出辨識度高的特殊面容，如眼距寬、上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮、耳位低和腭弓高等。最為常見的特征是身材矮小、先天性心臟病、男性隱睪和骨骼畸形，癲癇、視力異常和皮膚色素沉著也較為常見，部分患兒還可能出現(xiàn)青春期發(fā)育延遲。典型的癥狀在兒童時期更為明顯，隨著年齡的增長，患者的面部特征可能會發(fā)生變化，讓診斷變得困難。

Noonan綜合征在聽力方面有什么影響？

聽力損失是其常見的并發(fā)癥。患者的聽力閾值高于同年齡的對照組，且傳導(dǎo)性聽力損失比感音神經(jīng)性聽力損失更常見，暫時性的傳導(dǎo)性聽力損失有可能在2歲至18歲之間進一步發(fā)生進展，但也有可能消失。患者的聽力下降大多數(shù)是由分泌性中耳炎導(dǎo)致的傳導(dǎo)性聽力損失，但也可以是感音神經(jīng)性聽力損失或混合性聽力損失，感音神經(jīng)性聽力損失可表現(xiàn)為輕度至極重度，可以是先天性或進展性。

在完成基因檢測的報道中發(fā)現(xiàn)，有明顯聽力損失的努南綜合征患者多合并PTPN11基因突變。和其他臨床特征相比，聽力損失不會直接危及生命，因此也更容易被患兒和家長忽略。然而聽力對于兒童的認知發(fā)育和語言學(xué)習(xí)非常重要，感音神經(jīng)性聽力損失患者的早期基因檢測對于診斷、患者教育、預(yù)后和聯(lián)合決策更是至關(guān)重要。英國Noonan綜合征協(xié)會制定了多學(xué)科指導(dǎo)，其中一項建議是從出生到11歲每年進行一次聽力篩查。還有許多團隊都建議將聽力檢測納入Noonan綜合征的常規(guī)檢測，或?qū)⒁恍┩舛卣骷{入面部特征的公認標(biāo)準(zhǔn)。

Noonan綜合征導(dǎo)致的聽力損失如何治療？人工耳蝸植入手術(shù)有什么注意事項？

人工耳蝸能將聲音信號轉(zhuǎn)變成電信號刺激耳蝸神經(jīng)，通過編碼策略讓患者產(chǎn)生聽覺，適合重度、極重度感音神經(jīng)性聽力損失患者。2009年第一次實現(xiàn)了為Noonan綜合征患者進行人工耳蝸植入，近些年也成為了一種改善聽力和語言發(fā)育的治療方法。

Noonan綜合征的患者植入人工耳蝸的適應(yīng)癥與普通患者沒有差異，但有幾個方面需要注意。為了改善患者聽力，使語言學(xué)習(xí)達到最佳效果，在診斷明確后應(yīng)該盡早植入人工耳蝸。Noonan綜合征患者植入人工耳蝸，需要從聽覺系統(tǒng)（如外、中、內(nèi)耳畸形等）、全身狀態(tài)（如凝血功能障礙、心臟功能等）多個方面加以注意，并且還應(yīng)該考慮麻醉和中樞系統(tǒng)問題，確保患者的術(shù)中安全和手術(shù)質(zhì)量。術(shù)前需對患者進行聽力學(xué)評估、醫(yī)學(xué)評估及其他評估：

聽力學(xué)評估包括主觀行為學(xué)氣導(dǎo)和骨導(dǎo)閾值（純音測聽和行為測聽）、助聽后聽力評估（分別在雙耳和雙耳助聽下進行語音感知測試）、言語語言評估（分別在單耳和雙耳輔助下進行測試）以及聽覺電生理評估（耳聲發(fā)射、聲導(dǎo)抗測試、聽性腦干反應(yīng)、聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)測試等）、前庭功能評估（眩暈障礙量表、眼震檢查、冷熱試驗、前庭誘發(fā)肌源性電位等）。同時還需要明確聽力損失時間、手術(shù)前是否使用助聽器等。

醫(yī)學(xué)評估通常包括病史、體格檢查以及影響圍手術(shù)期安全和預(yù)測術(shù)后結(jié)果的因素，應(yīng)該明確記錄年齡、內(nèi)耳畸形、圍產(chǎn)期問題、與感音神經(jīng)性聽力損失有關(guān)的病因等。術(shù)前的影像學(xué)檢查是醫(yī)學(xué)評估的重要組成部分，對手術(shù)有一定的指導(dǎo)意義。

其他評估包括教育、學(xué)業(yè)技能、主觀能力、心理和/或社會學(xué)評估等。手術(shù)前還應(yīng)該對患者的全身狀態(tài)進行綜合評估。患者除了有聽力損失的特征，還有可能伴有肺動脈瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病、漏斗胸等循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的疾病，可能提高患者的手術(shù)風(fēng)險。另外，高達55%的Noonan綜合征患者有輕度至中度的出血傾向，3%會發(fā)生嚴重出血，因此需要特別注意防止術(shù)中和術(shù)后出血。手術(shù)前應(yīng)該檢查患者的凝血功能，做好血液儲備。術(shù)中要監(jiān)測人工耳蝸電極的位置、電極阻抗及神經(jīng)反應(yīng)遙測（NRT）是否出現(xiàn)異常。

人工耳蝸植入手術(shù)的效果怎么樣？

絕大多數(shù)的患者術(shù)后經(jīng)過一段時間的適應(yīng)和調(diào)整能使聽覺功能改善，但語言功能發(fā)展的結(jié)果不同。影響患者術(shù)后效果的可能因素包括很多。基因突變導(dǎo)致螺旋神經(jīng)節(jié)細胞特異性病變是迄今為止人工耳蝸植入失敗的最具預(yù)測性因素，可能解釋了部分努南綜合征患者預(yù)后不良的原因。接受人工耳蝸植入手術(shù)的時間也可能影響到術(shù)后效果，如果時間較晚，有可能影響神經(jīng)的發(fā)育及語言功能。腦干異常和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩也有可能影響到患兒的術(shù)后效果，同時，約有15%-35%的Noonan綜合征患者伴有智力障礙，這些患者能不能從手術(shù)中獲益仍然存在爭議。（耳鼻咽喉頭頸外科中心 劉玉和、兒科 丁瑛雪）