近日，我院普外中心張忠濤教授/姚宏偉教授研究團隊，在國際頂級醫(yī)學期刊Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志（中國科學院/ JCR雙一區(qū)，IF=39.3），發(fā)表了題為Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study（PD-1抑制劑聯(lián)合加長程放化療治療局部進展期直腸癌的療效和安全性：一項多中心II期臨床研究）的論文。本研究為我院普外中心張忠濤教授/姚宏偉教授發(fā)起的多中心臨床研究。我院張忠濤教授、姚宏偉教授，四川大學華西醫(yī)院何偉教授為論文共同通訊作者。我院楊正陽醫(yī)師、高加勒博士，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院鄭建勇教授，北京朝陽醫(yī)院韓加剛教授為本論文的共同第一作者。我院為本文的第一作者和通訊作者單位。

結直腸癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)中國結直腸癌手術病例登記數(shù)據(jù)庫研究結果顯示，直腸癌占結直腸癌手術患者的比例達57.6%，嚴重威脅患者的生存和生活質量。約70%的直腸癌患者初診時即為局部進展期。對于局部進展期直腸癌，國內外指南均推薦進行新輔助放化療+外科手術作為標準的治療方案。近年來，免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤治療中逐漸成為新的熱點，特別是在黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等“免疫治療敏感型”腫瘤中效果顯著；然而，絕大多數(shù)的結直腸癌均屬于“免疫治療不敏感型”腫瘤。

直腸癌中僅約5%的患者是錯配修復功能缺失dMMR/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H型（免疫治療敏感型），而95%的直腸癌則為錯配修復功能正常pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS型（免疫治療不敏感型）。替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）是一種免疫檢查點抑制劑，因此單純使用PD-1抑制劑治療的有效率并不能完全為結直腸癌患者的臨床治療所滿意。而研究顯示，放療能夠重塑腫瘤的免疫微環(huán)境，釋放腫瘤新生抗原，促進腫瘤從“免疫治療不敏感型”向“免疫治療敏感型”轉化，因此放療聯(lián)合免疫治療可以獲得良好的協(xié)同抗腫瘤效果，這為直腸癌的傳統(tǒng)治療模式提供了新的治療選擇。基于上述理論, 北京友誼醫(yī)院普外中心張忠濤教授/姚宏偉教授研究團隊設計了“手術前新輔助放化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療中低位直腸癌”的探索性研究方案。

為了探索這種新療法在局部進展期直腸癌新輔助治療方案的安全性和療效，我院聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津市人民醫(yī)院等6個醫(yī)學中心，于2021年初共同開展了本項前瞻性、II期多中心隊列研究（國際臨床研究clinicaltrials.gov注冊號：NCT04911517），中低位直腸癌手術后的病理學完全緩解率（pCR）是本研究的主要終點目標。

本研究共計篩選50例中低位直腸癌患者（46例pMMR/MSS患者完成治療方案），在入組研究后的第1-5周接受長程放療（50 Gy/25 f），在1-9周接收3周期的卡培他濱口服藥化療（850–1000 mg/m2），在2、5、8周分別接受替雷利珠單抗（200 mg）靜脈注射治療，在11-17周之間完成直腸癌根治手術治療并對手術標本開展詳細的病理學檢查。每例患者從篩選入組到達到主要研究終點歷時約6個月的時間，后續(xù)所有患者會繼續(xù)跟蹤隨訪3-5年，以獲得長期生存的結果數(shù)據(jù)。

最終20例患者獲得病理完全緩解（pCR），即經手術后的病理檢查直腸腫瘤全部退縮消失；所有手術患者的術后病理檢查顯示，經新輔助放化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療后的腫瘤退縮分級（TRG，按照國際抗癌聯(lián)盟第8版分級標準）0、1、2、3級比例分別為43.5%、32.6%、19.6%、4.3%。目前的傳統(tǒng)新輔助放化療方案的pCR率約為12%-15%，本研究所采用的新療法可將該其pCR率提升至原有的3倍左右，大幅降低了直腸癌患者的手術后局部復發(fā)風險，并有可能延長患者的生存時間。這種新療法的客觀緩解率為76.1%，沒有患者在治療期間出現(xiàn)疾病進展。

按照國際抗癌聯(lián)盟第8版的TNM腫瘤分期標準，經本研究所采用的新療法治療后，有35例（76.1%）患者在達到臨床T分期降期，28例（60.9%）的臨床N分期降期。在經過這種新療法的治療后，患者的腫瘤直徑大幅縮小，從而顯著提升了患者的保肛率，最終有41例患者成功完成保肛手術，保肛率達到了89.1%。和新輔助治療前相比，患者新輔助治療后的循環(huán)腫瘤細胞水平顯著降低，這表明經過該新療法治療后的患者腫瘤負荷明顯下降。經過中位時間為17.1個月的隨訪（截至2024年2月），暫未有患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。新療法的總體治療不良反應比例為56%，包括52%的I-II級不良反應和4%的III級不良反應（免疫性腸炎和皮疹，各1例）。本研究嚴格把關各個研究環(huán)節(jié)的質量控制，對所有患者治療前后的影像學檢查及病理學檢查結果均由獨立審查委員會審查，并發(fā)布標準化的影像學及病理學報告。

本研究還留取了患者治療前后的血液、糞便及腫瘤標本做了進一步的對比分析，接受該新療法治療后的患者免疫微環(huán)境存在明顯的變化，其中PD-1+細胞明顯減少，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、T細胞耗竭、PD-1陽性TAMs和PD- 1陽性M2型TAMs顯著降低，這可能與良好的治療效果有關。因此，免疫微環(huán)境中的T細胞耗竭、TAMs、PD-1陽性TAMs和PD- 1陽性M2型TAMs或許是免疫治療不敏感型直腸癌患者加入免疫治療后，獲得較好療效的關鍵預測因子，這將為后續(xù)的臨床研究以及基礎研究提供新的研究方向與思路。

本研究顯示，長程新輔助放化療聯(lián)合免疫治療在局部進展期中低位直腸癌患者中獲得了不錯的治療效果，腫瘤明顯退縮，且患者耐受性良好，同時還利用留取的各種標本研究了治療前后的血液循環(huán)腫瘤細胞以及腫瘤免疫微環(huán)境的變化。上述結果為進一步推動該治療方案的大型多中心隨機對照研究提供了基礎，甚至可能為更多的直腸癌患者獲得長期生存并保留直腸的可能。

我院張忠濤教授/姚宏偉教授研究團隊自2020年開始關注并發(fā)起新輔助放化療聯(lián)合免疫治療中低位直腸癌的系列研究，本研究也是目前國際上報道的第一個探究中低位直腸癌免疫治療聯(lián)合同步新輔助放化療的多中心臨床研究。目前該研究團隊已經開展及正在開展的研究項目有5項（國際臨床研究clinicaltrials.gov注冊號：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在為直腸癌患者尤其是中低位直腸癌（腫瘤距肛緣≤10cm）患者提供最合適的治療方案，達到降低局部復發(fā)率，延長患者生存期，保留肛門、保留直腸甚至于免于外科手術的目的，減少治療的總費用，提升醫(yī)療資源的利用率。

本研究得到國家科技支撐計劃課題（2015BAI13B09），國家重點研發(fā)計劃資助（2017YFC0110904），國家自然科學基金（82202884），北京市醫(yī)院管理中心臨床醫(yī)學發(fā)展專項經費（ZLRK202302），首都醫(yī)科大學結直腸腫瘤臨床診療與研究中心基金項目（1192070313）資助。

通訊作者介紹

張忠濤，主任醫(yī)師、教授、博士生導師。現(xiàn)任我院黨委常委、副院長，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心副主任、普外分中心專家，首都醫(yī)科大學普通外科學系主任，首都醫(yī)科大學結直腸腫瘤臨床診療及研究中心主任，中華醫(yī)學會外科學分會副主任委員兼結直腸外科學組組長，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會副會長，中國醫(yī)學裝備協(xié)會外科裝備分會會長等。主要研究方向為減重與代謝手術相關并發(fā)癥的診療及消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機制及診療技術。承擔國家自然科學基金、科技部重大專項等多項課題。擔任中華醫(yī)學會系列期刊《國際外科學雜志》主編，《Chinese Medical Journal》《中華外科雜志》副主編。在Signal Transduction and Targeted Therapy，Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發(fā)表多篇成果。獲衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才學科帶頭人等稱號。

姚宏偉，主任醫(yī)師、教授、博士生導師。現(xiàn)任我院（國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心）普外分中心教授，胃腸外科主任，首都醫(yī)科大學結直腸腫瘤臨床診療及研究中心副主任。中華醫(yī)學會外科學分會結直腸外科學組委員兼秘書，中國研究型醫(yī)院協(xié)會結直腸肛門外科專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤分會常委兼TaTME專業(yè)委員會主任委員。致力于胃腸腫瘤的外科手術學、腫瘤學以及功能學研究。主持北京市優(yōu)秀人才項目、國家衛(wèi)健委衛(wèi)生健康數(shù)據(jù)出境安全評估管理研究、首都衛(wèi)生發(fā)展科研重點項目、北京市醫(yī)院管理中心“揚帆”計劃等多項研究基金。以第一或通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy，Gastroenterology，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等國際知名期刊發(fā)表多篇研究成果。曾被新疆黨委和人民政府評為“優(yōu)秀援疆干部”，榮立個人二等功等稱號。

何偉，四川大學華西醫(yī)院特聘教授，中國科學院理化技術研究所客座教授。曾任美國普渡大學化學系教授。此外，曾獲得 “國家科技進步二等獎”、中國發(fā)明協(xié)會第十三屆“發(fā)明創(chuàng)業(yè)獎人物獎”等獎項。以第一或通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy，Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS），Small，Nano Research等國際期刊發(fā)表多篇研究成果。

（普外中心）