近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、北京市臨床藥學(xué)研究所鄢丹團隊和電子科技大學(xué)林昊、鄧科君團隊在國際醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊 International Journal of Antimicrobial Agents 在線發(fā)表了題為Antibiotic combinations prediction based on machine learning to multicenter clinical data and drug interaction correlation（利用機器學(xué)習(xí)構(gòu)建多中心臨床數(shù)據(jù)和藥物相互作用相關(guān)性模型實現(xiàn)抗生素聯(lián)合用藥智能預(yù)測）學(xué)術(shù)論文，研究成果“抗生素組合推薦模型（ACRM）”通過云端平臺實現(xiàn)全球發(fā)布。該文挖掘了2015年至2023年期間多中心臨床抗生素聯(lián)合用藥特征，采用機器學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建了抗生素聯(lián)合用藥智能推薦模型。該成果有助于減少臨床抗生素聯(lián)合用藥的藥物相互作用發(fā)生，有望成為減少抗生素濫用，提高臨床抗生素合理用藥的智能輔助工具。

抗生素聯(lián)合用藥問題在國際上受到廣泛關(guān)注。當前，全球正面臨著嚴峻的抗生素問題，其顯著特點便是抗生素使用率高。隨著新抗生素研發(fā)成本和周期的不斷增加，聯(lián)合用藥成為了解決抗生素耐藥性的關(guān)鍵策略。然而，面臨復(fù)雜的臨床用藥情況，僅僅依靠單個藥物的信息數(shù)據(jù)進行抗生素的聯(lián)合處方存在一定的安全隱患。主要問題涉及聯(lián)合用藥方案的可行性，難以通過實驗室研究實現(xiàn)快速評價和藥物相互作用風(fēng)險規(guī)避，這對抗生素聯(lián)合用藥的合理性、安全性造成威脅。

該研究分析了多中心臨床的5173名住院患者臨床數(shù)據(jù)，包括16101個抗生素聯(lián)合處方和相關(guān)感染指標的信息，基于過往臨床用藥信息實現(xiàn)抗生素聯(lián)合用藥可行性的智能預(yù)測（圖1）。該研究對不同感染部位中抗生素的聯(lián)合處方情況進行了統(tǒng)計行描述（結(jié)果見圖2）。通過整合處方的頻率和有效性，劃分了抗生素組合的可行性建議閾值范圍。采用前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（FNN）算法開發(fā)了抗生素組合推薦模型（ACRM）。模型在測試集上的結(jié)果顯示，各種抗生素組合推薦類別的AUROC為0.589-0.895（見圖3A,B）。基于ACRM模型的預(yù)測結(jié)果和抗生素相互作用的關(guān)聯(lián)性研究，結(jié)果顯示，強推薦使用的藥物組合中發(fā)生相互作用的風(fēng)險為29.2%，不推薦組合中的藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險為43.5%（見圖4），表明該模型的應(yīng)用有助于減少臨床抗生素聯(lián)合用藥相互作用發(fā)生。

圖1.整合臨床信息的抗生素聯(lián)合用藥推薦模型（ACRM）構(gòu)建與藥物相互作用相關(guān)性研究。步驟1至2顯示了收集和描述住院病人臨床抗生素組合處方頻率和有效性信息的過程。第3步和第4步使用機器學(xué)習(xí)算法對抗生素組合進行分層閾值優(yōu)化和建模，并使用驗證數(shù)據(jù)集評估ACRM的性能。步驟5從分子理化和CYP450入手，針對代表性抗生素的藥物相互作用進行實驗室驗證。步驟6綜合實驗室驗證和公共數(shù)據(jù)庫信息，將ACRM推薦分級與藥物相互作用進行關(guān)聯(lián)性分析，表明該模型的預(yù)測有助于降低抗生素相互作用的風(fēng)險。

圖2.住院患者的臨床診斷分布和抗感染聯(lián)合用藥特征。根據(jù)ICD-11診斷對感染部位進行分類，統(tǒng)計住院病人占病例總數(shù)的百分比，還對不同感染性疾病的抗生素處方占總處方量的比例進行了統(tǒng)計描述。

圖3. ACRM在測試數(shù)據(jù)集上的性能評估。A：ACRM在測試數(shù)據(jù)集上的ROC曲線。虛線為微觀平均ROC曲線（AUROC=0.862）和宏觀平均ROC曲線（AUROC=0.767）。實線分別代表每一類抗生素組合的ROC曲線（class1=0.820，class2=0.589，class3=0.895）。B：ACRM在測試數(shù)據(jù)集上的PRC曲線。虛線表示微觀平均PRC曲線（AUPRC= 0.776）和宏觀平均PRC曲線（AUPRC=0.609）。實線分別表示每一類抗生素組合的PRC曲線（class1=0.866，class2=0.200，class3=0.765）。

圖4 抗生素組合推薦預(yù)測與藥物相互作用風(fēng)險的相關(guān)性。300種抗生素組合的ACRM 輸出神經(jīng)元概率值分布與藥物相互作用風(fēng)險的相關(guān)性分析。

我院博士后秦家安，電子科技大學(xué)博士研究生楊雨禾和北京清華長庚醫(yī)院艾超是該論文的共同第一作者，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、北京市臨床藥學(xué)研究所鄢丹與電子科技大學(xué)的林昊、鄧科君是該論文的共同通訊作者。該研究還得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、中國檢驗檢疫科學(xué)研究院等支持，以及國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科（zyyzdxk-2023003）、國家自然科學(xué)基金（62372090）和北京市博士后科學(xué)基金（2022-ZZ-032）等資助。（藥學(xué)部）